雜質分析的基本思路和步驟如下:

1)產(chan) 生來源分析

起始物料和原料中可能存在的雜質分析,包括異構體(ti) 雜質。因為(wei) 起始物料和原料中的雜質與(yu) 原料結構類似,來源一致、可能共同參與(yu) 反應,最後殘留在目標產(chan) 物中。這部分的分析,可以從(cong) 起始物料和原料的生產(chan) 過程(來源於(yu) 供應商的信息)、起始物料的原料的理化性質、文獻報道方麵進行了解與(yu) 分析。

反應副產(chan) 物分析。包括主原料潛在的副反應、原料中的雜質參與(yu) 反應的副產(chan) 物等。這部分的分析,可以從(cong) 化學反應原理和相關(guan) 文獻報道進行了解與(yu) 分析。

降解產(chan) 物分析。包括原料、中間體(ti) 和產(chan) 物、溶劑(回收溶劑)在工藝條件下可降解產(chan) 物。這部分,可以從(cong) 化學反應原理、穩定性研究結果(尤其是影響因素實驗)、相關(guan) 文獻報道等方麵進行分析。

其它副產(chan) 物分析。其它物料和有機溶劑、試劑(回收物料、回收溶劑)之間,有沒有可能產(chan) 生作用生成雜質。這部分,常常是一些基因毒性雜質產(chan) 生的來源。可以通過化學原理、化學性質和相關(guan) 文獻報道進行分析。

2)藥典文獻分析

分析各國藥典中收錄的雜質,以及文獻報道中該化學原料藥中可能存在的雜質。與(yu) 1)中的分析相結合,分析雜質是否可能存在。

3)工藝去除分析

在1)和2)的基礎上,結合工藝過程的設計(研發階段)和實施(注冊(ce) 和驗證階段),分析可能存在的雜質在工藝中的去除方法(步驟、參數控製)和去除能力。

4)對照製劑雜質譜

對於(yu) 仿製藥,用原研參比製劑進行有關(guan) 物質研究,分析雜質譜。

5)確定雜質譜

在1)-4)的基礎上,製定藥品的雜質譜,列出所有可能的雜質及來源、結構、預估水平。

6)雜質研究

對5)確定的雜質譜進行分析和研究,建立分析方法,判定各雜質的消除途徑和控製水平、要求的控製限度。

7)控製策略

在6)的基礎上,建立雜質限度(質量標準),並確定雜質控製策略(物料控製、工藝控製、分析方法)。